Melanoma, scoperto l'enzima che controlla la formazione di metastasi

L’immunoterapia ha rappresentato il grande cambiamento nella cura del melanoma metastatico, ma ad oggi non tutti i pazienti rispondono nello stesso modo ai farmaci utilizzati. Una possibile svolta arriva dai risultati appena pubblicati su Nature Immunology di uno studio che ha visto la collaborazione di ricercatori dell'Istituto Clinico Humanitas di Rozzano, dell'Istituto Nazionale dei Tumori di Milano (INT) e dell'Università degli Studi del Piemonte Orientale. La ricerca ha ricevuto il sostegno di Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro.

“È stato sviluppato un lavoro in sinergia tra tre realtà con un ruolo importante nell’ambito della ricerca” – sottolinea Giovanni Apolone, Direttore Scientifico dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano. “Grazie al gruppo del professor Sica, di Humanitas e Università del Piemonte Orientale, è stato possibile ottenere dati preclinici, con evidenze successivamente valutate in casistiche cliniche dal team del dottor Anichini presso il nostro Istituto”.

I ricercatori hanno indagato una popolazione particolare di macrofagi, cioè di cellule della linea di difesa primaria dell’organismo chiamata immunità “innata”. È grazie a queste cellule che l’organismo normalmente è in grado di attivarsi in modo imponente in caso di pericolo. Questo meccanismo però può incepparsi e i macrofagi da “buoni” si possono trasformare in killer che contribuiscono alla crescita e alla diffusione delle cellule tumorali. A determinarne il comportamento anomalo è l’espressione dell’enzima eme-ossigenasi HO-1, codificato dal gene HMOX1.

“Abbiamo notato che la crescita di un tumore induce alterazioni della nostra ematopoiesi, il processo alla base della produzione delle nostre cellule immunitarie. In particolare il tumore induce l’espansione di un gruppo di cellule immunitarie (monociti, macrofagi) che esprimono alti livelli dell’enzima eme-ossigenasi e capaci di raggiungere il tessuto tumorale. Come conseguenza, all’interno del tumore si verifica una produzione elevata di ferro e di monossido di carbonio” – spiega Antonio Sica, Professore Ordinario di Patologia Generale presso il Dipartimento di Scienze del Farmaco (DsF) dell’Università degli Studi del Piemonte Orientale e Direttore del Laboratorio di Immunologia Molecolare dell’Istituto Clinico Humanitas di Rozzano, Milano. “Le conseguenze sono duplici: da una parte, la produzione di nuovi vasi sanguigni che alimentano la proliferazione delle cellule tumorali; dall’altra, il gas prodotto agisce da immunosoppressore spegnendo l’attività dei linfociti T, cioè delle cellule del sistema immunitario in grado di riconoscere e uccidere le cellule tumorali”.

Da qui, la misurazione della concentrazione di macrofagi che esprimono l’enzima HMOX1 a cura del gruppo del Professor Sica, e la successiva verifica su pazienti, condotta invece all’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano. È stato analizzato il sangue di 92 malati con melanoma metastatico avanzato, di stadio III e IV, diagnosticati presso la Struttura Complessa "Melanoma Sarcoma" dell’INT e i risultati sono stati confrontati con quanto registrato sulle cartelle cliniche.

“Abbiamo confermato la validità di HMOX1 quale biomarcatore. sia quando espresso nei monociti del sangue periferico, sia come gene espresso nei tessuti neoplastici” – chiarisce Andrea Anichini, Responsabile della Struttura Semplice Dipartimentale Immunobiologia dei Tumori Umani dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano. “La sopravvivenza infatti era nettamente peggiore in caso di livelli elevati di HMOX1 nel sangue periferico dei nostri pazienti. Si tratta di un risultato estremamente importante, perché a oggi non è disponibile un biomarcatore con caratteristiche prognostiche, che abbia la capacità di discriminare efficacemente l’evoluzione della malattia. Abbiamo inoltre studiato HMOX1 non solo come proteina, ma anche come gene espresso nei tessuti neoplastici, e anche a tale livello questo biomarcatore si è confermato essere un predittore della sopravvivenza del paziente”.

Si aprono quindi nuove prospettive nella terapia del melanoma metastatico. “I nostri studi stanno proseguendo” – sottolineano Sica e Anichini – “abbiamo già visto che è possibile riaccendere la risposta antitumorale associando a farmaci già utilizzati in clinica, innovativi approcci genetici e farmacologici che inibiscono l’attività dei macrofagi in caso di iperespressione di HMOX1. In parallelo stiamo indagando la validità del biomarcatore anche in altre forme tumorali, come quelle della mammella e del polmone”.