Tumore del colon: così i batteri del microbiota sono responsabili delle metastasi al fegato

Perché i pazienti con tumore del colon spesso sviluppano metastasi al fegato anche dopo la chirurgia e senza altri campanelli d’allarme? Come prevedere questa evoluzione? Da questi quesiti clinici è partito lo studio di Humanitas, in collaborazione con l’Unità Operativa di Chirurgia del Colon-Retto di Humanitas e lo IEO, i cui risultati sono stati da poco pubblicati sulla rivista Cancer Cell.

«La ricerca dimostra che la proliferazione di metastasi dal tumore primario al fegato dipende da quattro eventi: la modifica della barriera vascolare intestinale; la migrazione di batteri del microbiota dal tumore primario al fegato; la formazione nel fegato di una nicchia pre-metastatica e infine il richiamo delle cellule tumorali nel fegato e l'inizio del processo di metastasi» - spiega la professoressa Maria Rescigno, responsabile del Laboratorio di Immunologia delle mucose e microbiota di Humanitas, prorettore vicario con delega alla ricerca di Humanitas University e coordinatrice dello studio cui ha partecipato anche la dottoressa Alice Bertocchi.

La ricerca rientra nel programma ‘Immunity in Cancer Spreading and Metastasis’ (ISM) coordinato dal professor Alberto Mantovani e sostenuto da AIRC tramite i contributi del 5x1000. Gli studi hanno portato inoltre all’identificazione del batterio responsabile della migrazione dal colon al fegato e del biomarcatore che segnala le modificazioni a livello vascolare. Questo consentirà, in futuro, di predire se una persona potrà sviluppare metastasi al fegato, e decidere di conseguenza il tipo di trattamento più adatto e quanto distanziare i controlli di follow up.

Il ruolo dei batteri del microbiota nella metastatizzazione del tumore al fegato

La metastatizzazione di un tumore del colon avviene normalmente attraverso i linfonodi drenanti nel fegato o nei polmoni. Per questo, dopo l'operazione per rimuovere il tumore, i medici controllano se i linfonodi drenanti sono interessati dalla malattia. In caso affermativo si considera il paziente metastatico e si avvia una terapia più aggressiva.

Il problema si pone quando il paziente, anche se non ha mostrato metastasi nel linfonodo, in seguito sviluppa metastasi al fegato. L'ipotesi di partenza dello studio è che le cellule non arrivino nel fegato attraverso i vasi linfatici, ma tramite i vasi sanguigni.

«Ci siamo chiesti come questo possa avvenire. Per capirlo abbiamo svolto uno studio retrospettivo sui tessuti di pazienti già operati. I vasi dell'intestino sono organizzati in modo da non permettere il passaggio dei batteri: formano una “barriera” per non farli entrare in circolo. Ma ci sono casi in cui i batteri si diffondono, come avviene per la salmonella che raggiunge il fegato. In queste circostanze sappiamo che c'è un marcatore che indica quando la barriera diventa permeabile», racconta la prof.ssa Rescigno. «Partendo da questi presupposti, abbiamo verificato che tutti i pazienti con metastasi al fegato avevano un aumento di questo marcatore già nel tumore primario, quindi prima che si manifestassero le metastasi».

Il passo successivo è stato chiedersi: l’aumento dei batteri nel sito tumorale del colon può modificare la barriera intestinale e favorire le metastasi? A guidare questo passaggio, le conoscenze pregresse sulla capacità dei batteri di modificare la permeabilità intestinale.

«Abbiamo così verificato che i batteri sono in grado di “entrare” nel tumore, modificare la barriera del colon, migrare nel fegato e creare una nicchia
pre-metastatica che fa da ‘richiamo’ per le cellule tumorali. Si tratta di una scoperta molto importante, che ha permesso di identificare il batterio in grado di innescare questo processo», conclude l'autrice dello studio.